Weiterführende Informationen und Differentialdiagnostik zur Zertifizierten Kasuistik "Patient mit Kortisolmangel "

wissenschaftlich begutachtet durch Professor Dr. Malte Ludwig, Chefarzt der Abteilung Angiologie und Phlebologie der Interne Klinik Dr. Argirov, Berg.

von Professor Dr. Dietrich Klingmüller

Inhalt

Steuerung der Nebennierenrindenfunktion

Nebennierenrindeninsuffizienz

Pathogenese

Klinik

Diagnostik

Therapie

Verlauf bei dem in der Kasuistik beschriebenen Patienten

Prognose

Polyglanduläre Autoimmunerkrankungen

Literatur

Abbildung 1

Die Abbildung 1: Die Hände zeigen die starke Pigmentierung. Auffällig ist die Vitiligo.

Quelle: Sammlung Professor Klingmüller

Steuerung der Nebennierenrindenfunktion

Das hypothalamische Corticotropin Releasing Hormon (CRH) stimuliert im Hypophysenvorderlappen die Sekretion von ACTH, das in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde seinerseits die Kortisolausschüttung anregt. Kortisol unterdrückt durch negative Rückkopplung die Sekretion von CRH bzw. ACTH. Die ACTH- und Kortisol-Sekretion unterliegt einem ausgeprägten circa- und ultradianen Rhythmus. Aldosteron wird in der Zona glomerulosa gebildet. Seine Sekretion wird vorwiegend über den Renin-Angiotensin- Mechanismus gesteuert.

Nebennierenrindeninsuffizienz

Definition: Die primäre Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison) ist eine Erkrankung der Nebennierenrinde, die mit einem Kortisol- und Aldosteronmangel einhergeht. Die sekundäre bzw. die tertiäre Nebennierenrindeninsuffizienz ist durch einen ACTH- bzw. CRH-Mangel bedingt. Dies führt nur zu einem Kortisolmangel. Die Aldosteronsekretion ist dabei in der Regel nicht eingeschränkt.

Pathogenese

Primäre Nebenierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison):

Bei der primären Nebennierenrindeninsuffizienz sind gewöhnlich alle drei Zonen der Nebennierenrinde geschädigt. (Ursachen siehe Tabelle 1.) Wenigstens 90% der Nebennierenrinde müssen zerstört sein, um entsprechende Beschwerden zu machen. Da Kortisol vermindert ausgeschüttet wird, wird ACTH verstärkt sezerniert. Es wird teilweise zu Melanozyten-stimulierendem Hormon (MSH) abgebaut. Dies führt zur Braunfärbung.

Eine Reihe von Medikamenten, die die Synthese von Kortisol beeinträchtigen (wie das Antimykotikum Ketoconazol und das Anästhestikum Etomidat) oder dessen Metabolismus beschleunigen (wie Phenytoin, Barbiturate oder Thyroxin), können bei Patienten mit bereits eingeschränkter Hypophysen-Nebennieren-Achse zu einer manifesten Nebennierenrindeninsuffizienz führen.

Sekundäre und tertiäre Nebennierenrindeninsuffizienz:

Eine Reihe von Hypophysenerkrankungen können zu einer verminderten ACTH-Sekretion und damit zu einer sekundären Nebennierenrindeninsuffizienz führen:

• Hypophysenadenome,
• Craniopharyngeome,
• Entzündungen,
• Traumen,
• Metastasen oder
• Sheehan-Syndrom (Hypophyseninsuffizienz infolge postpartaler Blutung und Nekrose der Hypophyse).
  Meist sind hierbei aber auch andere Hypophysen-Partialfunktionen gestört.

Störungen auf hypothalamischer Ebene wie Tumoren, infiltrative Erkrankungen wie Sarkoidose oder Schädelbestrahlungen können zur tertiären Nebennierenrindeninsuffizienz führen. Die häufigste Ursache ist sicher die lang andauernde (etwa über 14 Tage) Gabe von Glukokortikoiden. Sie führt zu einer Abnahme der ACTH- und Kortisol-Sekretion.

Die Mineralokortikoid-Sekretion ist bei der sekundären und tertiären Form meist normal, da diese Funktion weitgehend ACTH-unabhängig vorwiegend durch das Renin-Angiotensin-System gesteuert wird.

Klinik

Patienten mit primärer Nebennierenrindeninsuffizienz sind schwach und leicht ermüdbar. Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen führen zum Gewichtsverlust. (Symptome der primären Nebennierenrindeninsuffizienz siehe Tabelle 2.) Die Symptome der sekundären Nebennierenrindeninsuffizienz sind denen der primären sehr ähnlich. Allerdings besteht keine Hyperpigmentierung, die Patienten sind meistens blass.

Diagnostik

Beim Morbus Addison ist Serum-Kortisol erniedrigt und ACTH erhöht. Nach ACTH-Gabe kommt es zu keinem ausreichenden Kortisolanstieg. Bei der sekundären und tertiären Nebennierenrindeninsuffizienz sind Kortisol und  ACTH vermindert oder nicht nachweisbar. Der Mangel an mineralokortikoiden Hormonen  führt zur Hyponatriämie und Hyperkaliämie. Bei allen Formen der Nebennierenrindeninsuffizienz ist die Kortisolausscheidung vermindert.

Therapie

Man substituiert Glukokortikoide analog zur Kortisol-Tagesrhythmik, zum Beispiel mit Hydrocortison 15 mg morgens und 10 mg am frühen Nachmittag oder mit Kortisonazetat (25 mg und 12,5 mg). Die Mineralokortikoidsubstitution erfolgt mit Fludrokortison 0,05 bis 0,2 mg/Tag. Bei außergewöhnlichen Belastungen (zum Beispiel Fieber, Operation) muss die Hydrocortisondosis in Abhängigkeit der Belastung auf das 2-10-fache erhöht werden.

Zur Prophylaxe einer Addison-Krise sollen alle Patienten ausreichend informiert werden und einen Notfallausweis erhalten.

Bei einem gleichzeitigen Ausfall der Nebennierenrinden- und Schilddrüsen-Funktion, wie bei unserem Patienten, sollte zunächst Kortison und erst dann Thyroxin substituiert werden.

Verlauf bei dem in der Kasuistik beschriebenen Patienten

Bei unserem Patient bestand ein Schmidt-Syndrom (Hypothyreose und primäre Nebenierenrindeninsuffizienz; siehe unten). Neben den 100 µg L-Thyroxin erhielt er zusätzlich 25 mg Hydrocortison und 0,1 mg Fludrokortison pro Tag. Bereits am nächsten Tag ging es ihm deutlich besser und er wurde so leistungsfähig wie früher. Die Elektrolyte normalisierten sich. Der Blutdruck stieg leicht auf 125/80 mm Hg an. Die Pigmentierung der Haut nahm ab. ACTH in Plasma sank deutlich auf 368 pg/ml, normalisierte sich jedoch nicht.

Prognose

Ursprünglich betrug die Lebenserwartung bei Nebennierenrindeninsuffizienz nur wenige Wochen. Seitdem Kortison therapeutisch eingesetzt wird, ist die Lebenserwartung in der Regel nicht eingeschränkt. Die Substitution muss fachgerecht kontrolliert werden. Insbesondere ist darauf zu achten, dass in Belastungssituationen die Substitution erhöht wird.

Polyglanduläre Autoimmunerkrankungen

Die häufigste Ursache der primären Nebennierenrindeninsuffizienz ist die Autoimmunadrenalitis. Gelegentlich kommt es zur Autoantikörperbildung auch gegen  andere endokrine Drüsen (polyglanduläre Autoimmunendokrinopathie). Bei einer Zerstörung des Drüsengewebes fällt dann die Hormonbildung aus. 

Man unterscheidet drei Typen der polyglandulären Autoimmunerkrankungen:

Beim Typ I können Nebenschilddrüsen- (~90%) und Nebennierenrindenunterfunktion (~60%), chronische mukokutane Kandidiasis (~75%) und ein primärer Hypogonadismus (~45%) auftreten. Gelegentlich kommt es zu einer perniziösen Anämie, zu Vitiligo und Haarausfall.

Der Typ II der polyglandulären Autoimmunerkrankungen ist charakterisiert durch eine Nebennierenunterfunktion (~100%), eine Schilddrüsenerkrankung (~70%; Morbus Basedow oder Hashimotothyreoiditis) und einen Diabetes mellitus Typ 1 (~50%). Zwei der drei Erkrankungen sollten auftreten. Diese Erkrankung wurde erstmals von M.B. Schmidt 1926 beschrieben und wird deswegen auch als Schmidt-Syndrom bezeichnet. Der Typ II findet sich bei Erwachsenen und tritt häufiger bei Frauen auf.

Der Typ III der polyglandulären Autoimmunerkrankungen entspricht weitgehend dem Typ II allerdings ohne Morbus Addison.

Die Autoimmunerkrankungen sind miteinander unterschiedlich stark gekoppelt. So kommt es bei der Hälfte der Patienten mit Nebennierenrindenunterfunktion zu Störungen weiterer Drüsen. Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse kommt es dagegen sehr viel seltener zu Störungen anderer Drüsen. Das heißt, dass man bei Patienten mit Nebenniererindenunterfunktion sehr viel genauer zusätzliche andere Störungen ausschließen muss als bei Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen. Dennoch muss man wissen, dass auch bei diesen Patienten weitere Drüsen geschädigt sein können.

Literatur

Klingmüller D und. Schweikert H-U Erkrankungen der Nebennierenrinde S. 865; In: Innere Medizin Duale Reihe Thieme Verlag 1999 Hrsg H.-W. Baenkler et al.. 

Lehnert H et al. Nebenniere S 137 in: Rationelle Diagnostik und Therapie in der Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel, Thieme Verlag 2003 Hrsg Hendrik Lehnert .

Nieman LN Causes, Clinical manifestations, diagnosis, treatment of adrenal insufficiency in Uptodate in endocrinology 2005 (www.uptodate.com).