Weiterführende Informationen und Differentialdiagnostik zur Zertifizierten Kasuistik: Eisenmangelanämie bei einem 50 Jahre alten Mann

von Robert Hüneburg, Christian P. Strassburg und Jacob Nattermann

Erläuterung - Fallauflösung

In der vorliegenden Kasuistik handelt es sich um eine Eisenmangelanämie auf dem Boden eines Ileumkarzinoms mit dem Nachweis eines MSH2-Verlustes im Tumor.

Auch wenn sich in der Histologie lediglich höhergradige Dysplasien aber kein sicher maligner Befund nachweisbar waren, wurde bei klinisch-endoskopischem Verdacht und fehlender endoskopischer Therapierbarkeit die Indikation zur zeitnahen operativen Versorgung gestellt. Es erfolgte nach einem bis auf den Lokalbefund unauffälligem Staging mittels Computertomographie (Thorax und Abdomen) die chirurgische Vorstellung.

Zehn Tage nach der Diagnose erfolgte eine laparoskopische onkologische Resektion eines ca. 35 cm langen Jejunumsegments mit primärer Anastomose. Die Operation verlief komplikationslos, und der Patient wurde kardiopulmonal stabil auf die Normalstation verlegt.

Postoperativ wurde der Patient nach dem Fast-Track-Konzept behandelt. Bereits am ersten postoperativen Tag begann der Kostaufbau, und der Patient konnte frühzeitig mobilisiert werden. Die histologische Untersuchung bestätigte ein pT3, pN0 (0/10), cM0 Adenokarzinom des Jejunums, reseziert im Gesunden (R0). Aufgrund der hohen Mikrosatelliteninstabilität und dem Tumorstadium UICC II wurde eine engmaschige Nachsorge ohne adjuvante Chemotherapie empfohlen.

Es erfolgte anschließend nach entsprechender Aufklärung gemäß dem Gendiagnostikgesetz eine humangenetische Diagnostik bei einem MSH2-Verlust im Tumor. Es konnte eine pathogene Variante im MSH2-Gen festgestellt und somit die Diagnose eines Lynch-Syndroms gestellt werden. Eine entsprechende prädiktive Diagnostik für die erstgradig Verwandten wurde dem Betroffenen angeboten.

Im weiteren Verlauf sind Gastroskopien (alle 1 - 4 Jahre) sowie Koloskopien (alle 2 Jahre) geplant.

Es erfolgte die prädiktive Testung des 76 Jahre alten Vaters des Patienten mit auch dem Nachweis der pathogenen MSH2-Keimbahnvariante. Die letzte Koloskopie des Vaters war vor drei Jahren erfolgt. Bei der nun durchgeführten Koloskopie bei asymptomatischen Patienten wurde ein Sigmakarzinom (pT3, pN0, cM0; UICC IIa) diagnostiziert mit anschließender kurativer Operation.

Diagnostik und Vorsorge und Therapie bei Lynch-Syndrom -
Epidemiologie und Screening

Das Lynch-Syndrom, früher als HNPCC (Hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom) bekannt, ist eine der häufigsten Form der erblichen Prädisposition für Krebserkrankungen. Schätzungen zufolge trägt etwa eine von 300 Personen in der Bevölkerung eine krankheitsverursachende Variante, die mit einem erhöhten Risiko für Tumorerkrankungen verbunden ist [1]. Somit sind in Deutschland ca. 300.000 Personen betroffen, von denen circa 5 Prozent bisher identifiziert sind. Betroffene haben nicht nur ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, sondern auch ein signifikant erhöhtes Risiko für andere Tumore, insbesondere im Magen-Darm-Trakt (Magen, Dünndarm, Pankreas, Gallengänge) sowie im Urogenitaltrakt (Gebärmutterschleimhaut, Eierstöcke, Harnleiter / Nierenbecken). Das Lynch-Syndrom wird durch krankheitsverursachende Varianten in den vier DNA-Reparaturgenen MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2, die an der DNA-Reparatur (Mismatch-Repair/MMR) beteiligt sind, sowie durch Deletionen im hinteren Bereich des EPCAM-Gens, das neben dem MSH2-Gen liegt, verursacht. Die Tumorprädisposition wird autosomal-dominant vererbt, was bedeutet, dass bereits eine Mutation einer der beiden Genkopien genügt, um das erhöhte Risiko auszulösen. Somit tragen Kinder und Geschwister von Betroffenen die genetische Variante mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent [2].

Auswertungen der internationalen Prospektiven Lynch-Syndrom-Datenbank (www.PLSD.eu) der letzten Jahre haben gezeigt, dass sich das Tumorrisiko und das Erkrankungsalter je nach betroffenem Gen stark unterscheiden. Daher ist eine Anpassung der Früherkennungsmaßnahmen an das individuelle Risiko sinnvoll. Insgesamt haben Träger einer krankheitsverursachenden Variante in den Genen MLH1 oder MSH2 ein höheres Risiko für Krebserkrankungen und erkranken in jüngerem Alter im Vergleich zu Trägern einer pathogenen MSH6- oder PMS2-Variante [3].

Diagnostik

Tumorbiologisch führt der Verlust eines der genannten Mismatch-Reparatur-Gene zu Tumoren mit einer verminderten Expression des entsprechenden MMR-Proteins (dMMR), was eine hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (MSI-high) zur Folge hat. Beim kolorektalen Karzinom (KRK) ist die dMMR/MSI-Konstellation in etwa 30 Prozent der Fälle auf das Lynch-Syndrom (LS) zurückzuführen. Umgekehrt weisen fast alle LS-assoziierten Tumore eine hohe Mikrosatelliteninstabilität auf. In der Vergangenheit erfolgte diese Diagnostik immer nur bei Erfüllung der Bethesda-Kriterien, die vor allem eine positive Familienanamnese und ein Erkrankungsalter < 50 Jahren berücksichtigten. Besonders Tumore, bei denen das MMR-Protein MLH1 reduziert ist, sind häufig sporadische Karzinome und somit nicht LS-assoziiert. Vor einer Keimbahndiagnostik sollte daher eine Untersuchung des Methylierungsstatus des MLH1-Promotors erfolgen, um zwischen sporadischen und potenziell erblichen Tumoren zu unterscheiden: Ein hypermethylierter MLH1-Promotor deutet auf ein sporadisches Karzinom hin. In solchen Fällen ist eine weitere Keimbahndiagnostik nicht notwendig. Der bei dem Patienten festgestellte Verlust von MSH2 im Tumor ist in seltensten Fällen somatisch bedingt.

Die neue S3-Leitlinie für kolorektale Karzinome (KRK) wird in Bezug auf den diagnostischen Algorithmus zu bedeutenden Änderungen in Deutschland führen und eine Anpassung an internationale Standards bewirken. Die Testung auf defiziente Mismatch-Reparatur (dMMR) beziehnungsweise Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bei allen kolorektalen Karzinomen, unabhängig vom Tumorstadium, soll zukünftig bereits an der Biopsie, spätestens jedoch am chirurgischen Resektat, als Empfehlung eingeführt und als Qualitätsindikator überprüft werden. Dazu kommt noch, dass die MMR/MSI-Testung eine notwendige Voraussetzung für die Anerkennung als zertifiziertes Darmzentrum sein wird.